 |
|
Механизмы иммунной защиты при заболеваниях печениМожно выделить две большие системы иммунной защиты. Первая из них представлена врожденной, естественной или неспецифической иммунной системой, вторая - приобретенной, адаптированной или специфической иммунной системой. Триггерными механизмами неспецифической системы служат конституционально экспрессированные клеточные рецепторы или сывороточные белки. Задача этой системы состоит в немедленной реакции с чужеродными патогенами, проникающими в организм (например, с бактериями, паразитами или аберрантными клетками). Специфическая иммунная система основывается на взаимодействии между специфическими рецепторами В- и Т-лимфоцитов и молекулами чужеродных антигенов (в том числе и собственных тканей, как например, при аутоиммунных заболеваниях). Важным следствием начальной реакции между антигеном и В- или Т-клетками являются пролиферация и дифференцировка популяций реактивных лимфоцитов. Приобретенная иммунная система реагирует более специфично, причем не сразу, а спустя несколько дней или недель. Неспецифическая и специфическая иммунные системы в рамках иммунной защиты могут приводить к разрушению собственных тканей и развитию фиброза. Принцип иммунной реакции заключается в том, что антигены, концентрируясь в лимфатической ткани, с помощью специализированных дендритных клеток - антиген-представляющих клеток (АПК), мигрирующих из других тканей, - представляются лимфоцитам. В тех случаях, когда речь идет о печени, дендритные клетки, активированные антигенами, мигрируют вдоль синусоидов в лимфатические капилляры перипортальных трактов, а затем - в лимфатические узлы ворот печени. В лимфоузлах дендритные клетки (лиганды для рецепторов CD80) активируют недифференцированные Т-клетки (ТхО, лиганды для рецепторов CD28), превращая их в иммунобласты. Во время активации лимфоцит дифференцируется; при этом на его поверхности экспрессируются молекулы адгезии, позволяющие ему избирательно инфильтрировать ткань, участвовавшую в его активации, т.е. печень (хоминг). Если антиген сохраняется в печени, то активируются другие инфильтрирующие лимфоциты, что ведет к развитию воспаления. При этом возникает экспрессия многочисленных цитокинов, обусловливающих непрерывное рекрутирование и задержку лейкоцитов в печени. Если антиген элиминируется из печени, то сигнал к активации лимфоцитов исчезает, и в результате межклеточных реакций воспаление стихает. В эту фазу покоя лимфоциты возвращаются в системный кровоток, где они сохраняются в течение длительного времени как Т-клетки памяти. Хоминг-молекулы, экспрессированные на их поверхности, позволяют Т-клеткам в более позднем периоде вновь элиминировать антигены в печени. Даже в здоровой печени в синусоидах содержатся лимфоциты, распределенные в печеночных дольках, выполняющие, однако, лишь функцию контроля. Типичная гистологическая картина аутоиммунного гепатита характеризуется густой мононуклеарной клеточной инфильтрацией перипортальных полей; при этом повреждаются границы печеночных долек, нарушается целостность пограничной пластинки и клеточные инфильтраты проникают в паренхиму печени (перипортальный гепатит, ступенчатые некрозы = интерфейс-гепатит [пограничный гепатит]). Иммуноцитологические исследования показали, что речь в приведенных ситуациях идет преимущественно о Т-лимфоцитах. Основная часть этих Т-клеток представлены СD4-клетками-хелперами (активированными Т-хелперными клетками [клетками-индукторами], имеющими корецептор или фенотип CD4), меньшая часть - СD8-цитотоксическими лимфоцитами или клетками-супрессорами. Число СD4-клеток возрастает и снижается соответственно степени активности аутоиммунного заболевания. Под влиянием различных цитокинов СD4-лимфоциты дифференцируются в Txl- и Тх2-клетки. Наряду с ними присутствуют лимфоциты, не относящиеся к ряду Т-клеток. В убывающем порядке здесь представлены клетки-киллеры (К) и натуральные клетки-киллеры (НК), макрофаги и В-лимфоциты. Независимо от триггерного фактора, который приводит к этой клеточной инвазии и сам по себе оказывает повреждающее действие на гепатоциты, в развитии повреждений клеток принимает участие и большое число активированных клеток воспаления. Развитие повреждений гепатоцитов, как это показано ниже, осуществляется при различных аутоиммунных заболеваниях печени сходным образом, хотя и с преобладанием в тех или иных случаях разных типов клеток. В лимфатическом узле на клеточной мембране с помощью так называемых молекул антигенов лейкоцитов человека (МНС классов I, II) происходит представление пептида антигена дендритной клетке - антиген-представляющей клетке. При этом происходит контакт с недифференцированными Т-хелперными клетками (Тх0, недифференцированные клетки). Благодаря этому, Тх0-клетки активируются и дифференцируются (через CD4) либо в Txl -клетки, либо в Тх2-клетки. Все Т-клетки экспрессируют на своей поверхности многочисленные молекулы адгезии, образование которых может индуцироваться воспалением. Молекулы адгезии обеспечивают попадание клеток в специфический орган, в частности в печень (хоминг). С этого момента реакция начинает развиваться по двум направлениям. Тх2-клетки продуцируют интерлейкины ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-10, которые, в свою очередь, превращают В-клетки в плазматические. Последние вырабатывают аутоантитела (иммуноглобулины IgG, IgM, IgA) и активируют НК. НК экспрессируют не антигенспецифичные рецепторы, а Fc-рецепторы, связывающие антиген-специфичные иммуноглобулины и реагирующие с клетками, которые также не экспрессируют антигены лейкоцитов человека ("естественный киллинг"). В то время как клеточно опосредованные реакции участвуют в воспалительном процессе, иммуноглобулины, вырабатываемые плазматическими клетками, нейтрализуют растворимые антигены без признаков воспаления. Txl-лимфоциты продуцируют ИЛ-2 и ИФН-у, которые стимулируют цитотоксические Т-лимфоциты (Тц), индуцируют в антиген-представляющие клетки синтез протеинов антигенов лейкоцитов человека класса I (МНС класса I), а в эндотелии желчных протоков - синтез протеинов антигенов лейкоцитов человека класса I и II (МНС класса II) и их экспрессию на мембране гепатоцитов или эндотелия желчных протоков. Экспрессия комплексов антигенов лейкоцитов человека повышает уязвимость гепатоцитов, поскольку к ним проникают цитотоксические СD8-лимфоциты и CD4-лимфоциты. Как уже говорилось выше, СD4-клетки относятся к Т-хелперным клеткам, которые в зависимости от спектра вырабатываемых ими интерлейкинов обозначаются как Txl- иТх2-клетки. Кроме того, интерлейкин ИЛ-2 и ИФН-у, экспрессиру-ющиеся Txl -клетками, активируют имеющиеся макрофаги, которые, в свою очередь, экспрессируют интерлейкин ИЛ-1 и ФНО-а. Весь этот каскад воспалительных реакций, т.е. организация "атаки" и "атака" различными иммунокомпетентными антиген-представляющими клетками, вызывается представлением антигена на клеточной поверхности антиген-представляющей клетки, чему предшествуют две внутриклеточные реакции. Чужеродные (экзогенные) пептиды или патогены, действующие как антигены, воспринимаются клеткой и распадаются в эндосомах до коротких фрагментов пептидов из 13 или 17 аминокислот (экзогенный антиген-процессинг). Антиген, прошедший этот процессинг, конъюгируется в аппарате Гольджи с протеином антигенов лейкоцитов человека класса II и бета-2-микроглобулином в тримолекулярный комплекс и представляется затем в так называемый антиген-представляющей "борозде" (groove) или "кармане" молекулы антигенов лейкоцитов человека "атакующим" лимфоцитам как HLA-антиген. Эндогенные пептиды, действующие как антигены и образующиеся из структур самой клетки, распадаются аналогичным образом до фрагментов из 8 или 9 аминокислот (эндогенный антиген-процессинг) и экспрессируются в "борозде" протеинов антигенов лейкоцитов человека класса I как HLA- антиген класса I. Соединение активированных цитотоксичных Т-клеток с антиген-представляющих клеток, эндотелиальной клеткой желчных протоков или гепатоцитами можно представить следующим образом. Активированная СБ4-клетка экспрессирует на своей поверхности Т-клеточный рецептор (ТКР), обеспечивающий контакт с антиген-представляющим протеином антигенов лейкоцитов человека класса II на бета2-домене. СD4-лимфоцит представляет протеин, обозначаемый как АФЛА-1 и АФЛА-3 (ассоциированный с функцией лимфоцитов антиген-1,3), который вступает в контакт с ICAM-1 (молекулами межклеточной адгезии) клетки-мишени. При соединении эффекторной клетки (СD4-лимфоцит) и клетки-мишени в последнюю переходят цитотоксичные вещества, вызывающие гибель клетки. Интерлейкины СD4-клетки активируют также локус D хромосомы 6, находящейся в ядре клетки-мишени, что ведет к синтезу протеинов антигенов лейкоцитов человека класса II и дальнейшему повышению уязвимости антиген-представляющих клеток. Аналогичным образом протекает процесс с участием СD8-лимфоцитов, которые присоединяются к домену альфа3 антигенов лейкоцитов человека класса I и активируют локусы A, B и C хромосомы 6. Это ведет к повышенному синтезу антигенов лейкоцитов человека класса I, а после соединения с антигеном - к экспрессии антигена лейкоцитов человека класса I. Данный механизм может, по-видимому, стимулироваться экзогенным интерфероном, что, вероятно, объясняет тот факт, что интерферон, применяемый для лечения хронических гепатитов B и C, вызывает у некоторых пациентов развитие аутоиммунного гепатита. Последние исследования показали, что интерлейкины ИЛ-2, ИФН-у, экспрессируемые Txl -лимфоцитами, и ассоциированный с макрофагами ФНО-а скорее всего отвечают за активацию и прогрессирование аутоиммунного заболевания печени (т.е. действуют провоспалительно), тогда как интерлейкины ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ИЛ-10 обнаруживаются и при обострении заболевания, и в фазу ремиссии. Это означает, что последним могут быть присущи противовоспалительные и регуляторные свойства, а также способность вызывать дифференцировку В-клеток. ТФР-бета (трансформирующий фактор роста бета) играет, по-видимому, важную роль в фиброгенезе (репа-ративных процессах). В частности, при билиарном циррозе печени активированные Т-клетки обнаруживаются в тесном соседстве с фибробластами и участками активного фиброзирования. Однако детальные взаимодействия между клетками обоих типов остаются пока еще недостаточно ясными. При незначительном или кратковременном представлении антигена этот опосредованный Txl- и Тх2-лимфоцитами каскад иммунных антиген-представляющих клеток реакции, направленных на гепатоциты или эндотелиальные клетки желчных протоков, подавляется супрессорными Т-лимфоцитами (Тс). Если подавления указанного механизма не достигается, происходит разрушение ткани. Наиболее важные шаги, ведущие к гибели антиген-представляющие клетки-мишени, инициируются цитотоксичными Т-клетками и НК- После того как с помощью антиген-представляющих клеток запускается специфический триггерный механизм Тс, развертывается каскад реакций, в течение нескольких минут или часов приводящий к гибели клетки, содержащей антиген. Известны два пути такого каскада. После связывания Тс и антиген-представляющей клеткой Т-клетка выделяет в межклеточное пространство перфорин. После активации ионами кальция перфорин образует в мембране антиген-представляющей клетки поры размерами 5-20 нм, через которые в антиген-представляющие клетки проникают так называемые гранзимы. Гранзим В расщепляет цитозольные энзимы (проэнзимы каспазы 3). Гранзимы А и В проникают также и в ядро клетки-мишени, связываясь с определенными протеинами ядра, и ведут в конечном итоге к фрагментации ДНК, а затем и к гибели клетки. Второй путь осуществляется через Fas-рецепторы (CD 95/Apo- l/Fas), которые конституционально экспрессируются гепатоцитами, причем экспрессия стимулируется воспалительным процессом. Fas-рецепторы относятся к семейству "рецепторов смерти" (death receptors) и служат предпосылкой для апоптоза. В структурном плане они схожи с семейством факторов некроза опухолей (ФНО). Fas-рецептор CD 95/ Аро-l/Fas представляет собой гликозилированный трансмембранный протеин, содержащий внутриклеточный домен из 80 аминокислот, обозначаемый как "домен смерти" (death domain). Рецептор CD95 экспрессируется почти всеми клетками млекопитающих, тогда как лиганд CD95 (CD95L, ApolL/FasL) обнаруживается только на активированных Т-, В-, и НК-клетках. В течение 30 минут после индукции сигнала Тс-клетка экспрессирует Fas-лиганд CD95. FasL связывается с Fas-рецептором, приводя к внутриклеточному связыванию Fas-протеина, ассоциированного с доменом смерти (FADD), с каспазой 8. Она, в свою очередь, активирует другие эффекторные каспазы, например каспазу 3, которая ведет к активации других протеаз и образованию так называемых веществ смерти, а в конечном итоге к апоптозу. Апоптоз характеризуется сморщиванием клетки, конденсацией ядерного хроматина, образованием отшнурованных экстрацеллюлярных апоптозных телец, представляя другой, наиболее частый, вид смерти клеток организма. Все вышеприведенные здесь иммунные реакции являются частично гипотетичными, поскольку в указанных случаях речь идет о системе действующих независимо друг от друга иммунокомпетентных клеток и большом числе не упомянутых здесь цитокинов, определяющихся экзогенными, клеточными и генетическими факторами. У. Лейшнер «Механизмы иммунной защиты при заболеваниях печени» – раздел Аутоиммунные заболевания печени Дополнительная информация: |
